印第安人和零散的欧洲人的单纯贸易关系，随着欧洲殖民者的大规模登陆而告一段落。

双方从贸易伙伴，逐渐变成竞争对手甚至致命威胁。

以波华坦为首的弗吉尼亚诸部，和英国殖民者接触时间最早。

詹姆斯敦建立后，为了应对英国人与日俱增的威胁，波华坦人和臣属于他们的其它部落组成了波华坦联盟，在17世纪前期和英国人进行了盎格鲁-波华坦战争。

这场战争从1610年持续到1646年，，双方长期处于敌对状态。

在同英国人作战期间，大印第安战道成了原住民的大动脉。

他们沿着这些岔路极多的崎岖小径行军，神出鬼没，常常让美洲大陆的“新人”英国人措手不及。

其中在1622年，还发生了弗吉尼亚大屠杀事件：波华坦部的战士出人意料地绕过负责防守的英军主力，袭击了詹姆斯河沿岸的几个英国人村落和矿场，杀死了四分之一的英国人。

正因如此，这条小径被也被命名为“大印第安战争之路”。

后来，英国人展开报复，对波华坦部发动了一轮轮攻势。

最终，这场旷日持久的战争以双方的妥协告一段落。

但从此以后，波华坦部也元气大伤，最后联盟瓦解，部众分散到了东海岸的各地。

其余的印第安人部落也相继受到了欧洲人的影响。

法国人甚至利用大印第安战道，由德农维尔侯爵（新法兰西政客将军，当时法国殖民地的二把手）率领军队，在各部易洛魁人之间迂回穿插，深入到了易洛魁联盟的腹地，建立了德农维尔堡（今纽约州的尼亚加拉堡）。

德农维尔侯爵利用这个据点，和易洛魁人周旋对抗，还在一次冲突中俘获了数十名易洛魁人的领袖，并将他们送回法国马赛去当苦工。

由此，法国人把势力范围扩展到了五大湖南岸，对英国殖民地形成了军事上的牵制。

以切诺基人为首的南方各部，思想比较开放，率先接受了欧洲人的宗教和文化。

善于外交的他们，主动和欧洲人进行贸易并买卖土地。

而骁勇的肖尼人则从欧洲人那里学会了枪支的使用，并把枪支配备给了自己的部队，守备在阿巴拉契亚山中各地的险要之处，让英国人无法踏入自己的地盘。

后来他们成为法国人的盟友，在七年战争（法印战争）时期与法国人并肩作战，对抗英国。

而位于五大湖沿岸、英法势力范围交叉区的易洛魁联盟，因为与法国人有过节，站在了英国人的一边，在七年战争里帮助英国人牵制住了许多支持法国人的原住民部族。

七年战争法国人战败，和英国人为敌的肖尼人遭到了英国人的报复。

英国人向西进军，企图蚕食肖尼人的地盘。

所以说，丑国人喜欢向西是与生俱来自带的基因，不是一天两天突然生成的，谁让他们骨子里和英国佬是一家呢。

然而，组织严密的肖尼人很快就稳住了阵脚，利用大印第安战道的诸多岔道，在各地险要的山口里和英国人打游击。

最终，英国人虽然名义上越过了阿巴拉契亚山，占据了山脉西侧的大片土地，但实际上对肖尼人的地盘并无太大的控制力。

相反的是，在七年战争中和英国人结盟的易洛魁联盟得到了英国人的支持。

他们占据了许多附近其它部落的土地，发展得愈发强大，其六个大部中的塞内卡部也得以牢牢扼守住了战道北段的商贸路线。

1763年，英国颁布了《皇家公告》，禁止各殖民地开发阿巴拉契亚山以西的土地。

英国颁布这个公告的原因有很多，比如考虑到税收和贸易垄断，以及庞蒂亚克起义（1763年五大湖一带的十多个原住民部族因不满英国人的政策而联合发起的暴动）的影响等等。

这其中还包括防务上的考虑（避免和肖尼人发生冲突、确保易洛魁联盟的领地不受侵犯等）。

而《公告》中所提出的那条“禁止向西开垦线”，大部分路段就是沿着从纽约延伸到阿拉巴马的大印第安战道主干道来规划的。

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