以后就一直与中原中央王朝保持着联系，唐宋时被称为罗施鬼国或者罗氏鬼国。辖境以后世贵州乌江上游的鸭池河为界分为水东和水西。

元时改水西为亦西不薛总管府，以水西首领阿察为总管，开始了土司制度。其后人世袭宣抚使职位，成为黔西北以至黔中一带最高的土官。

朱元璋驱除鞑虏，恢复中华，建立明朝后，对于西南的这些各族土司，只要肯归附的那么就依然让他们继续为地方土司，依然是世袭罔替。

洪武五年，水西宣抚使霭翠及水东宣抚同知宋蒙故（后赐名钦）入朝袭职，旋列为正副宣慰使，治所移至贵州，也就是后来的贵阳。

后宋钦死，霭翠年老，分别由钦妻刘淑贞及翠妻奢香摄职。

当时大明击败元朝，成为中原之主，对于西南的土司的强盛，也很是猜忌。当时水西土司对外称宣抚司，是明朝封授的命官，可对内则自称“苴穆”，其妻称“乃叶”，是全境最大的奴隶主和最高的统治者。

其下设九扯、九纵和十三则溪土舍、土目，形成一套体系严密的行政制度，统治着全境的各族。全境为十三则溪，每一则溪置一穆濯为笃，由苴穆之宗亲充任，又以一慕魁镇之，犹汉代之封国。苴穆在各则溪均设官庄，耕者为官户；下级官职人员均授以土地，由各族人民耕种，形成奴隶制体系。

水西归明以后，年贡方物与马匹。地方四千里，胜兵数万，势力空前强盛。

这引得明朝官员猜测，也就有了后来的明廷派驻贵州的都指挥马晔，故意挑起冲突，公开裸笞奢香夫人，当时差点引发贵族土司叛乱。

当时奢香和刘淑贞深知明王朝的强大，不敢叛乱，她们直接入京告御状，并表示愿意开山修路设置驿站。

奢香此举，也确实使得当时明朝找不到理由对土司动刀。而奢香回到贵州后，也亲率各部落开置了以偏桥为中心的两条驿道，一条向西，一条向北，驿道纵横贵州，打开了川滇湘的通道，也稳定了西南的局面，明确的与明朝的臣属关系。

此后大明定水西每年输赋三万石。

但在万历时，水西北面的播州土司杨应龙叛乱，朝廷对贵州大举用兵，平定播州叛乱后，实行改土归流，把播州一分为二，一部份归入四川，一部份归入贵州，将原土司之地设府置县，派任流官。

明贵州地方官经此后，与土司关系越发紧张。

在万历、天启、崇祯年间，四川永宁宣抚使奢崇明叛乱，攻占重庆、遵义，水西宣慰同知安邦彦挟持宣慰使安拉响应，攻占了毕节、安顺、贵阳及云南沾益等地，杀死明巡抚。

奢安之乱，比播州之乱造成的破坏还大，贵阳被攻破后，更有十余万百姓被杀害。这场混乱，持续十余年，大规模交战九年，死伤百万。