到1498年，这些改革不仅扩展到方济各会，还包括其他乞讨修会。

该修会的总长亲自从罗马前来试图缓和大主教的严格改革，但在一位强势女王的支持下，西斯内罗斯成功地强行实施了这些改革。

1499年，西斯内罗斯随西班牙宗教法庭来到格拉纳达（Granada），干预赫尔南多·德·塔拉韦拉（Hernando de Talavera）和平改宗穆斯林居民的努力。

塔拉韦拉主张通过用穆斯林的语言向摩尔人解释天主教的真理来进行缓慢改宗，但西斯内罗斯认为这是在“把珍珠扔给猪”，并着手进行强制大规模改宗。

他下令公开焚烧格拉纳达所有能找到的阿拉伯手稿——当时的资料显示，至少有5000本，唯一的例外是涉及医学的书籍。

未改宗的穆德哈哈（Mudéjares，即生活在基督教领土上的伊比利亚穆斯林）对这一严重违反阿尔罕布拉条约的行为愤怒不已，最终引发了被称为阿尔普哈拉斯第一次叛乱的公开起义。

这场叛乱被暴力镇压，他们被迫在洗礼或流亡之间做出选择，这与格拉纳达的投降条款相悖。

大多数人选择了洗礼，到了1500年，西斯内罗斯报告称“现在城市里没有一个人不是基督徒，所有的清真寺都变成了教堂”。

然而，他制造了一个问题，这个问题直到1609年穆里斯科人被驱逐出西班牙时才得以解决。

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1504年11月26日，伊莎贝拉去世。

费迪南德与他的女婿卡斯蒂利亚的菲利普一世争夺摄政权，西斯内罗斯帮助调解了维拉法菲拉条约（Treaty of Villafafila），使菲利普成为卡斯蒂利亚的国王。

当菲利普于1506年去世时，费迪南德正在那不勒斯，西斯内罗斯在他缺席时建立了摄政政府，并阻止了一群高贵贵族策划夺取王位的阴谋。

为了回报他的忠诚，费迪南德于1507年任命西斯内罗斯为卡斯蒂利亚和莱昂的大审判官，并劝说教皇授予他红衣主教的头衔。

西斯内罗斯红衣主教生平中的下一个重要事件是对北非摩尔城奥兰（Oran）的攻击，他的宗教热情与费迪南德的政治和物质利益相吻合。

1505年，他以自己的费用进行了一次初步远征，夺取了梅尔萨·埃尔·凯比尔（Mers-el-Kébir）。

1509年，他亲自率领一支强大部队驶向非洲，仅用一天时间就攻陷了这座富裕城市。

西斯内罗斯回到西班牙，试图向费迪南德索回远征的费用，但费迪南德对夺取奥兰感到满意，由于他对意大利的更大兴趣，他并不支持西斯内罗斯对更大规模北非十字军东征的计划。