赵志皋，中进士第三名，授职为编修，万历初年，晋升为侍读。张居正服丧期限未满夺情入仕，准备对吴中行、赵用贤施行廷杖，赵志皋与张位、习孔教等人上奏相救，被阻挡不能呈上，他们请求将吴中行等人的奏疏交给史官，张居正很恼怒，遇上星变而考察京官和朝廷官吏，将赵志皋逐出京都出任广东副使。过了三年，又借官绩考核，将他贬职，张居正死后，进谏的人交相举荐他，启用他为解州同知。不久，改任南京的太仆寺丞，历任国子监司业、祭酒，再升任吏部右侍郎，均在南京。
申时行离职，举荐赵志皋和张位代替自己，于是赵志皋晋升为礼部尚书兼东阁大学士，入阁参与机要事务。第二年春天，王家屏被罢免，王锡爵受召见还没有到京，赵志皋暂任首辅。明朝宁夏驻军首领哱拜发动叛乱，朝廷派兵镇压，而此次军事行动大都由他商议决定，主事岳元声上奏劾论王锡爵，其中称主政者扰乱国家，被主事褚寿贤、给事中许弘纲驳斥，赵志皋两次上疏辩解，皇帝都不追问。
王锡爵返回朝廷，次年五月致仕返乡，赵志皋才开始执政。辽东兵事失利，诏令解除巡抚韩取善的官职，将副使冯时泰逮捕，投入诏狱，而总兵官杨绍勋只下交御史考察，给事中吴文梓等人疏论此事不公平，赵志皋也称：“边疆遭侵犯，是武臣的罪责。如今宽大杨绍勋而将文官从重治罪，武臣更加放纵，文官更加丧失气概。”神宗不依从，冯时泰竟然被贬责去戍边。皇太后的诞辰，神宗接受朝贺完毕，在暖阁召见辅佐大臣，赵志皋主张宽恕御史彭应参。言官请求减少织造，赵志皋等人联合奏请。不久又极力论述奏章滞留在宫中的弊端，请求全部交给各部门商议行事。神宗厌恶宦官张诚与霍文炳结党，因为言官不检举揭发，将二十多人贬官、罢职。赵志皋等人接连上奏劝谏，神宗都不接纳。赵志皋任首辅期间，晋升为少傅，加封为太子太傅，改任建极殿的官职。
日本封贡之议兴起，日本丰臣秀吉发兵侵略朝鲜，日本军队攻入朝鲜王京后，一路放兵淫掠，使朝鲜八道尽没，朝鲜国王宣祖李昖弃王京出逃，逃亡途中向明朝求救。明朝遂派大将李如松为东征提督，领兵救援朝鲜，李如松获得了平壤大捷。然而李如松于平壤获得首捷之后，又败于碧蹄馆之战，经略宋应昌急迫地希望征战成功，而日本军队也因兵力疲惫、粮草短缺希望撤退，因而明朝与日本以册封为主要内容进行和议。兵部尚书石星极力支持，赵志皋也希望无事，与他彼此应和。
正当明朝犹豫是否与日本和议之时，朝鲜国王为倭请封，即请求明朝册封日本，接到朝鲜国王的请求之后，万历皇帝下旨责备兵部，并令其筹划此事。赵志皋向万历皇帝上疏《答谕封事》。在《答谕封事》中，赵志皋向万历皇帝提出了自己对于和议之事如何解决的看法：第一，令经略孙矿速探倭情详实，经过周全议论后向皇帝奏报，另立议和限期；第二，自今日始，在廷大小诸臣，必须静听筹划，不得出位妄谈、多言乱听。
日本议和使臣小西飞到京后，赵志皋及兵部尚书石星开始积极推动册封具体事宜，赵志皋等得到有关东倭封事宜的圣喻，即邀尚书石星至东阁与其商议和议条款。与石星研究详确后，赵志皋向皇帝奏报，再一次推动议和之事进展。
此次和议之前，明朝入朝鲜救援，虽有两战之捷，但兵马人员损失很多，不仅兵力大损，出兵所需的粮饷也已造成巨大的国库负担。因此，赵志皋在和议问题上与石星的立场一致，即以册封日本丰臣秀吉为上策，明朝兵力以守代攻，若日兵再来犯，明朝可因时补救。对此，万历皇帝下谕旨给倭使，“既译审的确，封名册使等项，着详议具奏，尔部先差官宣谕倭将率众尽数回巢，待朝鲜王奏到之日，遣使往封。”四至此，在赵志皋及石星的推动下，明朝同意册封日本之事尘埃落定。在赵志皋、石星等推动册封展开的过程中，仍然有大臣对册封之事提出质疑之声，赵志皋也向皇帝上奏予以反驳，坚定地促成册封之事。赵志皋向万历皇帝上奏回应蓟辽总督孙矿对封倭事宜的反对，赵志皋认为，东封一事已经拖延太久，虽然经略孙矿提出了质疑，但此时册封日本的诏令已经颁发，再生变动有损明朝的威信。因此赵志皋在奏报中催促万历皇帝早日下旨，令明朝册封使前往册封日本以服众，又一次推动了和议的进程。
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然而明朝册封使到达日本后，册封使李宗城中途逃跑，册封进程又生枝节，赵志皋带领陈于陛、沈一贯向万历皇帝汇报李宗城逃亡之事，建议以杨方亨代替李宗城为正使，再次前往日本进行册封。在原正使李宗城逃亡后，赵志皋等仍然坚持应继续册封，理由有二：第一，副使杨方亨并没有说李宗城变诈逃亡，且朝鲜也没有向明朝通报李宗城叛变的消息，因此李宗城逃跑之传闻未必可信；第二，议封之事已讨论许久，众人皆认为可以册封，此时还未得到确切消息，举朝就先自张皇，无法向外夷树立中国之威严。
赵志皋又一次推动和议进程，在推动明朝册封日本的进程中，赵志皋不断遭受言官弹劾，其多次向皇帝请辞。大学士赵志皋因诸臣论其欺误蒙蔽，向万历皇帝请辞，对于赵志皋的请辞，万历皇帝做出挽留：“卿耆硕首臣，受恩深重，正当为朕任事分忧，岂可因浮言横诋力求引退，宜即出入阁辅理，毋得再辞。”明朝召集廷臣会议倭情之时，朝鲜再次派使臣前来求援，明朝也再次收到日兵来犯的消息，“明日和议”失败。
“明日和议”失败后，抨击者蜂起，凡是弹劾石星必然提及赵志皋，赵志皋每次被抨击，就上奏请求退休，神宗总是勉励、挽留他。先曾谴责抨击的人来告慰他，后来抨击的人更加多了，就大都将奏章扣压而不下发，而且对赵志皋的挽留更坚决。等到封贡的事情完全失败，石星被判欺君之罪而投入监狱等候处死，张位也因为杨镐的原因被剥夺官职，而赵志皋始终没有被审查。然而赵志皋已经病得不能处理政务，多次上奏请求退休，御史于永清、给事中桂有根又上奏抨击他。
后来，赵志皋身在病榻，对于罢除矿税、建立皇储等人事，屡次尽力草拟奏疏争辩，神宗在年节时候对他恩赐如前。当时两宫遭灾，彗星出现，日食有九分多，三座宫殿又遭灾，连年变异迭出，赵志皋请神宗帝下诏治他的罪，于是接连奏陈时政的失误，其中最大的事是确定国家的根本、罢除矿税等事，共二十一条，神宗下优诏答复。皇长子朱常洛十六岁时，赵志皋曾奏请举行弱冠、完婚的礼仪，神宗下令礼官准备仪式，等到仪式方案呈上，神宗却没有立即施行，赵志皋等又以此劝谏，神宗最终不同意。
赵志皋的病情加重，在家休假四年，上奏八十多次，后逝于家中。赵志皋两度任内阁首辅，在神宗怠政，国家内忧外患并存之际，尽力维持了政局的稳定。