杨博，最初受任为盩啡知县，调迁到长安，后被征召担任兵部武库清吏司主事，又任兵部职方清吏司郎中。大学士翟銮奉命巡视九边的守备部署时，以杨博随行，杨博对途中所经过的山川地势，民情风俗，驻军人数和战斗力强弱，都作了详细的记录。抵达甘肃时，臣属的少数民族部众几百人阻塞道路请求封赏，翟銮顾虑前来求赏的人会更多，自己无法遍赏。杨博便请求翟銮召集卫士备齐仪仗后，将少数民族民众召集到辕门外，训斥他们没有全体远迎天子宰相，准备将他们绑送有关官员，众人环列跪拜请罪，翟銮便对先来的人稍示赏赐，其余的人都因畏惧而不敢再来。

翟銮返回京师后，举荐杨博，认为他可以担当大任。吉囊、俺答在年关时骚扰边关，兵部尚书张瓒一概倚仗杨博经办，有时世宗半夜传下手谕，杨博依事条分缕析，都合乎嘉靖心意。毛伯温接替张瓒任职后，杨博本该调走，毛伯温却特意上奏挽留他。不久，调任山东提学副使，转任督粮参政。

朝廷破格升任杨博为右佥都御史，巡抚甘肃，杨博到任后，杨博大兴屯田，请求朝廷招募民众垦田，永不征收用租。又利用农闲季节，修筑肃州、榆树泉、甘州和平川境外的大芦泉等地的墩台，开凿龙首等地的水渠。当初，罕东属人为了避免土鲁番人的扰乱，迁徙至肃州境内，经常与当地居民发生械斗，杨博为其修筑金白城等七座屯堡，并召集罕东属人的首长率领部属迁至堡内居住，于是肃州境内秩序井然。不久，杨博因指挥部下守边有功，升右副都御史，后因母丧归乡。

咸宁侯仇鸾镇守甘肃时多有劣迹，被陕西三关总督曾铣弹劾，杨博也揭露其三十多件贪赃枉法之事，仇鸾升任平虏大将军后，多次在世宗面前诋毁杨博，世宗都未听从。仇鸾被陆炳揭其私及不轨之事，遭革职忧惧而死，死后被嘉靖以“叛逆”的罪名开棺戮尸。杨博在家中被任命为兵部右侍郎，不久又转为兵部左侍郎，还兼任佥都御史，经略蓟州和保定的军务。

俺答迫近京师，从潮河川入关，谏者纷纷请求做好防备，因水流湍急，不能修筑城墙，杨博依照水势修建石墩，安排戍卒守卫，自己返京督守京城九门。当时，因为敌寇警报，便分派兵士守卫城垛，杨博告诫：“敌寇来了，必须镇静，怎么能事先自扰！”罢免了县令。不久调任蓟、辽、保定总督负责军务。杨博认为蓟州近临京都，护卫京都地区和皇陵为大，便分遣众将，划地设防。

蒙古首领把都儿和打来孙率领十多万骑兵劫掠蓟镇并猛攻边墙，杨博身不解甲，在古北口关上枕戈面宿，并督促总兵官周益昌等全力抗敌。世宗得知后，赏赐给杨博徘豸衣，并用重金镐劳官兵。蒙古人在古北口攻打四昼夜不能破关，便改攻他处，杨博又招募敢死之士，利用夜暗，举火惊扰敌营，蒙古人被迫退走，杨博因功升右都御史，儿子受封锦衣千户。打来孙又率部劫掠益昌，被杨博击退，杨博因功升兵部尚书，录防秋之功，加授太子少保。当时，严嵩父子招揽权力，诸司职权时常受到干扰，杨博恪守职责，一切不允通融，严嵩颇为恼恨。

杨博因父丧而辞官，接替他的兵部尚书许论被罢官，世宗重新起用杨博。杨博因终丧期未满，上疏推辞，但当时大同右卫被围长达六个月，城中缺粮，形势危急，世宗命杨博总督宣府、大同和山西军务，杨博身着孝服急速出关赴任。至关时，围城敌军已被侍郎江东等所部明军击退，杨博便慰问守城官兵，医伤悼死，恤死难者的家属，并上奏朝廷，提出十条处理善后的事宜，事后朝廷留杨博镇抚边城。

杨博奏请免除被敌寇占领的地方的租税，于是招募其中的壮丁做义勇，分别隶属各将官。杨博根据边驻守军不习车战，无法阻挡敌骑驰突的状况，奏请建造偏箱一百辆，分左、右卫车，御敌时可互相声援。大同边墙年久失修，杨博即组织军民，急速修缮，改善守备设施。为保障紫荆关和明朝历代皇帝陵寝的安全，杨博一面派兵严守银钗、马驿各山岭，一面加强居庸关南山的守备。为了堵绝蒙古人进入山西的通路，又修缮阳神等地的边墙和壕堑，在大同牛心山等地，筑成城堡九座、墩台九十二座，连接大同左卫的高山站，直抵大同镇城。同时疏浚了两条各长十八里的大壕、六十四条小壕，耗费五十天时间完工，受到朝廷嘉奖赏赐。

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世宗几度想将杨博召回，又顾虑边境，便询问严嵩，严嵩一向不