陈瑄，早年随父亲任职成都，因是武臣之子，得以舍人的身份随侍大将军蓝玉，深受器重，后袭父职为成都右卫指挥同知，以善射着称，多次随蓝玉征讨南番、越巂。建昌土司月鲁帖木儿发动叛乱，陈瑄随军讨伐，逾梁山，平天星寨，连破宁番卫诸蛮族，而后又征讨盐井，进攻卜木瓦寨。陈瑄所率中军被叛军重重围困，身先士卒，下马步战，接连射杀叛军，足部受伤后裹伤继续迎敌，战斗从巳时一直持续到酉时，终于将叛军击溃。

陈瑄从征叛番贾哈剌，从小道出奇兵，趟过打冲河，并搭建浮桥，接引大军渡河，他下令拆掉浮桥，以示破釜沉舟，结果连捷。后来，陈瑄又会合云南军征讨百夷，因功升任四川行都指挥使司都指挥同知。陈瑄升任右军都督府都督佥事，统领水师，镇守南京江防，以抵御燕军，但他却在燕军抵达浦口时，主动率水师迎降，使得燕军顺利渡过长江，攻入金陵。不久，燕王朱棣在南京称帝，是为明成祖。

明成祖大封功臣，陈瑄因有“默相事机之功”，仍任右军都督府都督佥事，加授奉天翊卫宣力武臣勋号、特进荣禄大夫、柱国，封平江伯，食禄一千石，子孙世袭指挥使之职。陈瑄被任命为总兵官，总督海运，他当年便从海上向北京、辽东输运粮食四十九万余石，以供应两地兵饷，后又在直沽建百万仓，修筑天津卫城。在督理海运期间，陈瑄让漕卒与海上岛民进行互市，公平交易，既利于岛民，又便于海运。

陈瑄与安远伯柳升一同率水师巡海，结果在青州海面遇到倭寇侵掠沙门岛，他当即迎击倭寇，一直追击到朝鲜国境内的金州白山岛，将倭寇船只全部焚毁。明成祖命陈瑄与丰城侯李彬统领浙江、福建两地水师，剿捕海寇。后因海水涨潮漫堤，海门至盐城境内有一百三十里地受灾。陈瑄又受命修筑扞潮堤，率四十万士卒筑堤一万八千余丈。陈瑄上奏道：“嘉定县濒海之地，正当江流冲会，其地平衍，无大山高屿可恃。海舟于此事故频发，常有触礁、搁浅。”他征得明成祖的同意，在嘉定县的青浦筑成方圆百丈、高三十余丈的土山，并于山上立土堡作为航海标识，以提醒过往海船避让。明成祖将土山赐名为宝山，还亲作碑文记述此事。

明成祖因会通河全面通航，决定停止海运，改走内河漕运，仍由陈瑄负责，陈瑄建造浅船二千余艘，起初运输两百万石，后逐渐增加到五百万石，使得国用得以富足。当时，江南漕运沿运河抵达淮安后，须转陆运翻过河坝，再经淮河抵达清河，其过程损耗巨大。陈瑄采纳故老的建议，自淮安城西侧的管家湖起，开凿二十里河渠，命名为清江浦，将湖水导入淮河，并修筑四座闸门，以适时泄洪。他还沿湖修筑十里长堤，以提高船只运输能力，使得漕船可以直达黄河，节省的费用不可计数。陈瑄督理漕运三十年，针对漕运事务实行很多整改措施，精密而有远见，可谓“举无遗策”。

明仁宗继位，陈瑄上疏仁宗，提出七条经国利民的建议：重国本：南京乃是国家根本，应严整守备力量；择贤良：推举人才应予核实，不能只论资格；挑选公正的朝臣分巡天下，考察政治得失；苏民力：湖广、江西、浙江等地距北京较远，百姓输运粮饷往返几近一年，有误农作。可让百姓运至距离较近的淮安、徐州等处，再由官军接运至北京。另外，快船、马船所载粮草不过五六十石，每船只用官军即已足够，无需召集百姓前来听候；兴学校：府州县学的教员多不称职，应予考核，不称职者予以黜落；挑选俊秀之才补为生员；准许军中子弟入学读书；整军伍：应核实军伍，年老患病者由子弟替代，逃亡者予以追捕，绝嗣的军户验明后加以除籍；谨边防：开平等地乃是边防要地，守兵虚弱，粮食不足，应挑选、训练精锐之士，加强守卫，同时屯田自给；专漕运：漕运官军年年运粮北上，返回后还要维修漕船，终年劳苦。应禁止所属卫所对他们加以繁多的徭役。

明仁宗采纳了陈瑄的建议，命有司迅速执行，不久又赐陈瑄铁券，并允许他的子孙世袭平江伯爵位。有朝臣对此不以为然，认为陈瑄只是老生常谈，仁宗驳斥道：“武臣能言及此，已是非常难得，况且现在都害怕出言获罪，更应对他加以奖掖。古人尚知千金买马骨，我这么做岂不是远超古人。”

明宣宗继位，仍任命陈瑄为总兵官，驻节淮安，陈瑄不但督理漕运，还兼管淮安的地方事务，抚辑军民，所领官军悉听节制。陈瑄奏请朝廷，打算征发十二万劳力，用半个月的时间疏浚济宁以北长沟到枣林之间的淤塞河道。明宣宗念及他长年辛劳，命尚书黄福前往一同经理。陈瑄再次上奏：“每年运粮动用十二万军人，连年劳苦。请在苏州、松江等府以及江西、浙江、湖广等地另外签发民丁，并在士兵较多的卫所签发士兵，共二十四万人，分番轮流运输。另外，江南的百姓，运粮到临清、淮安、徐州，往返一年，耽误农作，而湖广、江西、浙江以及苏州、松江、安庆的士兵，每年驾空船到淮安运粮。如果让江南的百姓拨粮食给附近的卫所，由官军运送到北京，根据里程付费并付给耗米，这样军民都会方便。”明宣宗遂命黄福和侍郎王佐加以执行。从此，漕运由改为兑运。

陈瑄在淮安总兵官任上病逝，终年六十九岁，明宣宗追封他为太保、平江侯，赐谥号恭襄。江南百姓因陈瑄疏浚河道有德于民，在清河县为他建立祠堂。