狄仁杰针对当时吴、楚多淫祠的弊俗，奏请焚毁祠庙1700余所，唯留夏禹、吴太伯、季札、伍员四祠，减轻了江南人民的负担。

垂拱四年，博州刺史琅琊王李冲起兵反对武则天当政，豫州刺史越王李贞起兵响应，武则天平定了这次宗室叛乱后，派狄仁杰出任豫州刺史。

当时，受越王株连的有六、七百人在监，籍没者多达5000人。狄仁杰深知大多数黎民百姓都是被迫在越王军中服役的，因此，上书武则天说：“此辈咸非本心，伏望哀其诖误。”

武则天听从了他的建议，特赦了这批死囚，改杀为流，安抚了百姓，稳定了豫州的局势。

其时，平定越王李贞的是宰相张光辅，将士恃功，大肆勒索。狄仁杰没有答应，反而怒斥张光辅杀戮降卒，以邀战功。

曾言辞激烈道：“乱河南者，一越王贞耳。今一贞死而万贞生。明公董戎三十万，平一乱臣，不戢兵锋，纵兵暴横，无罪之人，肝脑涂地。但恐冤声腾沸，上彻于天。如得上方斩马剑加于君颈，虽死如归。”

狄仁杰义正辞严，张光辅无言可对，但怀恨在心，还朝后奏狄仁杰出言不逊。狄仁杰被贬为复州刺史，入为洛州司马。

狄仁杰虽遭贬谪，但是他的才干与名望，已经逐渐得到武则天的赞赏和信任。

天授二年九月，狄仁杰被任命为地官侍郎、同凤阁鸾台平章事，开始了他短暂的第一次宰相生涯。

身居要职，狄仁杰谨慎自持，从严律己。一日，武则天对他说：“卿在汝南，甚有善政，卿欲知谮卿者乎？”

狄仁杰谢曰：“陛下以臣为过，臣当改之；陛下明臣无过，臣之幸也。臣不知谮者，并为善友。臣请不知。”武则天对他坦荡豁达的胸怀深为叹服。

狄仁杰官居宰相，参与朝政之时，也正是武承嗣显赫一时，踌躇满志之日。他认为狄仁杰将是他被立为皇嗣的障碍之一。

长寿二年正月，武承嗣勾结酷吏来俊臣诬告狄仁杰等大臣谋反，将他们逮捕下狱。当时法律中有一项条款：“一问即承反者例得减死。”

来俊臣逼迫狄仁杰承认“谋反”，狄仁杰出以非常之举，立刻服了罪：“大周革命，万物惟新，唐室旧臣，甘从诛戮，反是实！”

来俊臣得到满意的口供，将狄仁杰等收监，待日行刑，不复严备。狄仁杰拆被头帛书冤，置棉衣中，请狱吏转告家人去其棉。

狄仁杰的儿子狄光远得其冤状，持书上告。武则天召狄仁杰等“谋反”的大臣面询：“承反何也？”