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首都医科大学附属北京朝阳医院

健康科普

为埃博拉研发的瑞德西韦已用于“新冠”临床试验,这到底啥药?

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声明:此文仅为科普,无任何利益冲突。

对于最近热议的“特效药”,究竟是何方神圣?真的有效吗?小编连夜查阅文献写了这篇科普给大家,希望能为抗击疫情做点事情~

瑞德西韦最近为什么这么“火”?

先来捋一下时间线:

1月31日:权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了美国首例确诊新型冠状病毒的病例[1]。患者住院前六天,医院以常规治疗方法给予退烧药、生理盐水、抗生素和吸氧处理,但其病情不断恶化。第七天,医生试用了尚处于临床研究阶段的抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734),并相继停用了抗生素万古霉素和头孢吡肟。仅一天,患者的症状出现了立竿见影的改善,氧饱和度恢复到了94%-96%。此后几天病情持续好转,无药物相关不良反应。

2月2日:国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)网站显示,新型冠状病毒肺炎的潜在药物瑞德西韦(Remdesivir)临床试验申请已经获受理。

2月4日:中科院武汉病毒研究所官方消息称,在抑制2019新型冠状病毒(2019-nCoV,小编写稿时世界卫生组织尚未将此病毒改名为COVID-19。本文中姑且用2019-nCoV代指2019新型冠状病毒)药物筛选方面取得重要进展,相关研究成果已经发表在了Cell Research(《细胞研究》)上[2],他们披露称,研究表明,在Vero E6细胞上,瑞得西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 uM(微摩尔每升),选择指数SI大于129;说明这一药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染。

2月5日:评估瑞德西韦对2019-nCoV呼吸系统疾病住院患者疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,已经在武汉金银潭等一线医院开启,详见后文。王辰院士通过央视新闻指出:“根据前期结果,我们对瑞德西韦抱有较大的希望,其他药物包括中药,我们都需要进一步的临床观察来确定其疗效。特别提醒大家的是,个例的药品有效与否不是科学的结论,一定要进行严格的临床试验。”

2月6日:钟南山院士针对热议的抗病毒“特效药”表示,临床试验可以加快绿色通道,但必须走程序。

瑞德西韦用于“新冠”的临床试验是怎样的?

笔者登录了美国临床试验数据库(ClinicalTrials)网站,关于瑞德西韦的注册试验只有3项[3],最早一项是关于治疗埃博拉病毒的;另外两项则是2月5日发布的瑞德西韦治疗轻、中度2019-nCoV感染患者的临床试验[4]和2月6日发布的瑞德西韦治疗重症2019-nCoV感染患者的临床试验[5]

关于这两项临床试验的摘要概括如下:

2019年12月,中国湖北省武汉市成为不明原因肺炎暴发的中心。在短时间内,中国科学家分享了来自这些肺炎患者的新型冠状病毒(2019-nCoV)的基因组信息,并开发了实时逆转录PCR(实时RT-PCR)诊断检测方法。

尽管爆发可能是与大型海鲜市场有关的人畜共患传染病事件开始的,该市场还交易了活的野生动物,但很快就发生了人传人。2020年1月下旬,在武汉确定的2019-nCoV感染病例数显着增加,在中国其他多个省份和国际上也发现了相关病例。

根据对SARS-CoV和MERS-CoV感染的临床前研究,中日友好医院副院长曹彬教授团队牵头设计了瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的临床试验,一项是针对轻-中度新型冠状病毒肺炎住院成人患者的,一项是针对重症新型冠状病毒肺炎住院成人患者的。两个试验相互独立,对比见下表:

可以看到,对于轻-中度和重症的新型冠状病毒肺炎患者,目前瑞德西韦的干预方案是相同的,网站上另有主要结局指标、次要结局指标、纳排标准等信息,存在一定差别。期待临床试验的结果,以及后续进一步多剂量试验的展开。

那么问题来了,这个负荷剂量200mg和维持剂量100mg是如何确定的呢?瑞德西韦这个药物的作用机制又是怎样的呢?已知的疗效与安全性如何?

瑞德西韦的药学小科普

瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)是一种核苷酸类似物前药,属于第二代病毒RNA聚合酶(RdRp)抑制剂(第一代代表药物为利巴韦林),研发至今已近10年。这款药物原本是针对埃博拉病毒研发的,但疗效并不显著。在临床试验中,使用瑞德西韦的患者死亡率是53%(175人,28天后存活82名),疗效明显不如两个单克隆抗体MAb114(35%死亡率)和REGN-EB3(33%死亡率)[6],与此前统计的埃博拉病毒50%的平均死亡率几乎无差异[7]

那对于其他病毒是否有效呢?瑞德西韦治新型冠状病毒肺炎的临床试验项目负责人曹彬教授在2月5日的项目启动会上介绍道:“瑞德西韦在前期的细胞和动物实验中均显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有较好的抗病毒活性,国外已开展瑞德西韦针对埃博拉冠状病毒感染的临床试验;近日,我国学者报道瑞德西韦在细胞水平上对2019新型冠状病毒也有较好的活性,但在人体应用前仍需严谨的临床试验评价。目前针对新型冠状病毒感染患者缺乏有效的抗病毒药物,期待瑞德西韦在临床中的表现。”

关于用法用量,与瑞德西韦的药代动力学特点有关[8]。在临床研究中,成人首日静脉给药200毫克,之后每日静脉给药100毫克,均在三十分钟内完成,根据病毒载荷持续给药9~13天。静脉给药后,瑞德西韦会在体内代谢成具有活性的GS-443902。在外周血单个核细胞(PBMC)中,GS-443902的半衰期长达35h以上。在每天给药的情况下,活性物质GS-443902会在体内蓄积,因此在首剂给药200毫克后,将维持剂量调整为100毫克,以保证体内合适的血药浓度。

关于用药安全性,在临床剂量下,瑞德西韦除对肝功能有影响外,总体安全性较好。在此前进行的Ⅰ期临床试验中,进行了3~225毫克静脉注射单剂量爬坡试验,没有观察到和剂量相关的毒性以及肝肾毒性,所有不良反应均为1级或2级。每日150毫克静脉注射重复给药7到14天的研究中,受试者都是耐受的,没有观察到3级或4级不良反应。在几个受试者上观察到可逆的1级或2级不良反应,表现为谷丙转氨酶或谷草转氨酶的升高,总胆红素、碱性磷酸酶、白蛋白无异常变化。所有受试者均无临床显著变化。

特别提示

文末还是要借王辰院士的话提醒大家:“个例的药品有效与否并不是科学的结论!一定要进行严格的临床试验!”如果疗效和安全性不错,我们就可以发现药物新的适应症,让更多患者受益;如果不行,我们也可获知风险,及时叫停。

总之,静待佳音
武汉加油!

参考文献
[1]Michelle L Holshue, Chas DeBolt, Scott Lindquist, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States[J]. N Engl J Med, 2020 Jan 31.
[2]Manli Wang, Ruiyuan Cao, Leike Zhang, et al. Remdesivirand chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Res, 2020 Feb 4.
[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Remdesivir&cntry=&state=&city=&dist=
[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664?term=remdesivir&draw=2
[5]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656?term=Remdesivir&draw=2&rank=1
[6]Sabue Mulangu,Lori E Dodd,Richard T Davey Jr, et al. A Randomized,
Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics[J]. N Engl J Med,
2019, 381 (24): 2293-2303.
[7]https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/ebola-virus-disease
[8]https://www.who.int/ebola/drc-2018/summaries-of-evidence-experimental-therapeutics.pdf?ua=1


出品:北京朝阳医院药事部
作者/编辑:王子惠
审核:刘丽宏
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注:部分文字和图片来自网络